노화에 따른 근육감소증은 여러 요인과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 중요한 요인 중 하나로 단백질의 합성(protein synthesis)과 단백질의 분해(protein degradation)의 불균형이다. 근육은 단백질 합성과 단백질 분해 사이의 균형, 즉 단백질 전환율(protein turn ...

노화에 따른 근육감소증은 여러 요인과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 중요한 요인 중 하나로 단백질의 합성(protein synthesis)과 단백질의 분해(protein degradation)의 불균형이다. 근육은 단백질 합성과 단백질 분해 사이의 균형, 즉 단백질 전환율(protein turnover)에 의해 근질량이 유지된다. 단백질 합성의 증가와/또는 단백질 분해의 감소는 정적인 단백질 균형(positive protein balance)으로 단백질이 축적된다. 반면, 부정적인 단백질 균형(negative protein balance)은 단백질 합성의 감소와/또는 단백질 분해의 증가로 인해 골격근의 단백질 손실이 생긴다. 노인들의 근육 손실은 단백질 합성률의 감소, 단백질 분해률의 증가, 또는 이 두 가지 과정의 조합이 원인이 될 수 있다. 노화된 골격근에서 근육 감소증은 단백질의 합성보다는 단백질의 분해와 더 깊이 관련되어 있는 것으로 생각하고 2가지 단백질 분해 경로인, 자가포식-리소솜 분해 체계(the autophagy-lysosome system)와 유비퀴틴-프로테아솜 시스템(the ubiquitin-proteasome system, UPS)를 UPS가 젊은 쥐와 늙은 쥐의 골격근에서 조사하였으며 규칙적인 운동과 칼로리 제한이 노화에 의해 변화된 이 두 가지 단백질 분해 경로에 미치는 영향 또한 조사되었다. 젊은 쥐에 비해 노화 쥐의 골격근의 자가포식은 유의하게 감소되었으며 8주 수영훈련이 젊은 쥐의 골격근에서 자가포식의 유동을 증가시켰지만 노화 쥐의 골격근에서 자가포식 유동은 훨씬 작게 증가되었다. 이러한 양상이 8주 칼로리 제한에서도 발견되었다. 젊은 쥐와 노화 쥐의 골격근에서 미토콘드리아의 분해 시스템인 mitophagy는 비슷한 활성화를 보여주었지만 8주 수영훈련에 의해 젊은 쥐의 골격근에서는 더욱 활성화되었지만 늙은 쥐의 골격근에서는 mitophagy의 활성화의 증가가 크게 나타나지 않았다. 이러한 현상의 8주 칼로리 제한에서도 비슷하게 나타났다. UPS의 경우 젊은 쥐에 비해 늙은 쥐의 골격근에서 분해 능력이 감소된 것을 발견하였고 운동이나 칼로리 제한에 대한 반응은 자가포식이나 mitophagy에 비해 덜 분명한 결과가 나타났지만 노화된 골격근에서도 UPS의 활성화가 운동에 의해 증가하였다. 칼로리 제한은 젊은 쥐나 늙은 쥐의 골격근에서 UPS활성을 감소시켰다. 이 연구의 결론은 노화에 의한 단백질 분해 능력의 감소는 근육감소증과 관련이 있는 듯하다. 단백질 분해 능력의 감소는 새로운 단백질의 합성을 감소시킬 수 있기 때문이다. 노화에 의해 단백질 분해 능력이 감소되지만 특히 지속적인 신체적 활동은 감소된 단백질 분해를 활성화시켜 단백질 합성을 증가시켜주며 근육감소증의 완화에 도움이 될 수 있을 것 같다.

It is known that sarcopenia is related to multiple factors. One of the most important factors is the imbalance between protein synthesis and protein degradation in skeletal muscle. Skeletal muscle maintains muscle mass by protein turnover. Skeletal mu ...

It is known that sarcopenia is related to multiple factors. One of the most important factors is the imbalance between protein synthesis and protein degradation in skeletal muscle. Skeletal muscle maintains muscle mass by protein turnover. Skeletal muscle proteins are accumulated when protein synthesis is increased and/or protein degradation is decreased. This causes the positive protein balance. Skeletal muscle proteins are wasted when protein synthesis is decreased and/or protein degradation is increased. This renders the negative protein balance. Muscle loss could result from a decrease in protein synthesis, an increase in protein degradation, or the combined effects of these two. It is thought that sarcopenia is more related to protein degradation than protein synthesis. We investigated two protein degradation systems, autophagy including mitochondrial degradation, which is called mitophagy, and the ubiquitin-proteasome system (UPS) in both young and old mouse skeletal muscles. We also studied that endurance exercise training and caloric restriction would affect these protein degradation systems in the muscles of these two age groups.
Compared with the young mouse skeletal muscle, autophagy was significantly reduced in the aged skeletal muscle and an 8-week swimming training program increased significantly autophagy flux in young mouse skeletal muscle but this significant increase was not in old mouse skeletal muscle. The similar pattern was also found in muscles of young and old mouse skeletal muscle following an 8-week caloric restriction. Mitophagy was shown a similar activity between young and old mouse skeletal muscles but 8-week swimming exercise training increased further mitophagy in young mouse skeletal muscle than that in old mouse skeletal muscle. An 8 week caloric restriction also showed a similar pattern as shown in exercise trained skeletal muscles. UPS was clearly reduced in the old mouse skeletal muscles compared with the young mouse skeletal muscles. Although endurance exercise and caloric restriction had a less impact on UPS in old mouse skeletal muscles compared with autophagy and mitophagy, UPS activity was significantly increased by 8-week swimming training.
It is concluded that the decrease in skeletal muscle protein degradation with age appears to associate with sarcopenia. The decrease in protein synthesis in skeletal muscle may be due to the decrease in protein degradation ability. The decrease in protein degradation with age may be alleviated by a continuous physical activity which stimulates protein degradation in skeletal muscle. Physical activity may be beneficial for slowing down sarcopenia.

본 연구는 운동 또는 칼로리 제한이 노화된 근육의 autophagy(자가포식), mitophagy(마이토파지, 미토콘드리아 분해), UPS(ubiquitin proteasome systme)에 미치는 영향을 3년에 걸쳐 각각 조사하였다.
1년차 연구에서는 다음과 같은 결과를 얻었다: 첫째, 노화가 골격근 ...

본 연구는 운동 또는 칼로리 제한이 노화된 근육의 autophagy(자가포식), mitophagy(마이토파지, 미토콘드리아 분해), UPS(ubiquitin proteasome systme)에 미치는 영향을 3년에 걸쳐 각각 조사하였다.
1년차 연구에서는 다음과 같은 결과를 얻었다: 첫째, 노화가 골격근의 자가포식 유동을 감소시켰다. 둘째, 8주 수영훈련이 골격근의 자가포식 유동을 증가시켰다. 셋째, 8주 칼로리 제한이 골격근의 자가포식 유동을 증가시켰다. 넷째, 8주 수영훈련이 젊은 쥐의 골격근의 자가포식 유동을 증가시킨 반면 늙은 쥐의 자가포식을 유의한 수준까지 변화시키지 않았다. 다섯째, 8주 칼로리 제한이 젊은 쥐의 골격근의 자가포식 유동을 증가시키지만 늙은 쥐는 자가포식은 변화하지 않았다.
2년차 연구에서는 다음과 같은 결과를 얻었다: 첫째, 노화가 골격근의 mitophagy가 감소되어 있었다. 둘째, 8주 수영훈련이 골격근의 mitophagy, mitochondrial dynamics(미토콘드리아 융합, 미토콘드리아 분열)를 증가시켰으며 이 증가된 mitophagy는 Bnip3 단백질에 의한 것으로 여겨진다. 셋째, 8주 칼로리 제한 또한 골격근의 mitophagy를 증가시켰다. 넷째, 8주 수영훈련이 젊은 쥐의 골격근의 mitophagy를 유의하게 증가시켰지만 늙은 쥐의 골격근에서 mitophagy를 유의하게 증가시키지 못하였다. 다섯째, 8주 칼로리 제한이 젊은 쥐의 골격근의 mitophagy를 증가시키지만 늙은 쥐는 골격근에서 mitophagy에 크게 영향을 미치지 않았다. 2년차 연구에서 미토콘드리아의 분해와 합성은 서로 연결되어 있다는 것을 발견하였다. 노화 쥐의 골격근에서 미토콘드리아 수가 줄어든 원인은 미토콘드리아의 분해 능력이 감소하여 미토콘드리아의 생합성이 감소되었기 때문이라고 고려된다. 따라서 지속적인 신체 훈련은 미토콘드리아의 생합성을 증가시키는데 미토콘드리아의 분해 능력을 먼저 증가시키고 이 증가된 미토콘드리아의 분해가 미토콘드리아의 합성을 촉진시키는 듯하다. 이러한 작용은 세포 내 항성성을 유지시키는 여러 기전에서 흔히 볼 수 있는 현상이기도 하다.
3차년도 연구에서 다음과 같은 결과를 얻었다: chymotrypsin-과 프로테아솜trypsin-유사 활동이 젊은 쥐에 비해 늙은 쥐에서 감소되었으며 GFP 단백질 발현이 증가되어 있는 것으로 봤을 때, 젊은 쥐에 비해 늙은 쥐의 골격근에서 UPS 분해 능력이 감소된 것을 알 수 있었다. 골격근의 E3 ubiquitin ligase enzymes, atrogin-1 and Murf-1의 수준을 비교했을 때, 운동이나 칼로리 제한에 대한 반응은 노화된 골격근에서 UPS의 활성화가 운동에 의해 증가하였고 칼로리 제한은 젊은 쥐나 늙은 쥐의 골격근에서 UPS활성을 감소시켰다. 종합적으로 노화는 골격근의 세포 내 분해 시스템들과 같은 이화작용(catabolism)을 감소시키는 것은 분명하며 지속적인 신체적 활동은 이 분해 시스템들을 활성화시켜 이어서 단백질이나 미토콘드리아와 같은 세포소기관의 합성을 이끄는 동화작용(anabolism)을 전반적으로 증가시킬 수 있는 듯하다. 노인들의 근육감소증을 약화시킬 수 있는 전략적인 방법 중의 하나가 운동을 통해 기능을 상실하거나 노화된 단백질과 세포소기관 등을 적절히 분해하여 새로운 단백질과 세포소기관을 새로 합성할 수 있는 능력을 증가시키고 유지할 수 있을 것으로 고려된다.

노인들의 건강에 지대한 영향을 미치는 근육감소증을 고려해 볼 때, 골격근의 항상성을 유지시키고 손상으로부터 회복시키기 위한 포괄적인 처방과 관련된 전략이 필요한 것이 사실이다. 근력 운동과 유산소 운동이 근육감소증을 완화시키고 반전시킨다는 연구가 있지만 ...

노인들의 건강에 지대한 영향을 미치는 근육감소증을 고려해 볼 때, 골격근의 항상성을 유지시키고 손상으로부터 회복시키기 위한 포괄적인 처방과 관련된 전략이 필요한 것이 사실이다. 근력 운동과 유산소 운동이 근육감소증을 완화시키고 반전시킨다는 연구가 있지만 겨우 2%의 노인만이 규칙적으로 운동을 한다는 보고가 있다 (Janssen et al., 2002). 근육감소증을 저지할 필요성이 증가되며, 특히 생물학적 요인과 환경적 요인의 근육감소증에 대한 상호 관계를 설명할 수 있는 필요성이 요구된다. 이 필요성을 설명할 생리학적 기전을 밝혀줄 수 있는 연구는 국내·외를 막론하고 아주 부족하다.
따라서 이 연구 과제를 통해 우리는 골격근에서 단백질과 미토콘드리아 분해에 대한 다음과 같은 의문점들을 발견할 수 있었다.
(1) 노화가 autophagy, 미토콘드리아의 역동성과 분해 그리고 UPS에 어떠한 변화를 미치는가? (2) 운동이 autophagy, 미토콘드리아의 역동성과 분해 그리고 UPS에 어떠한 영향을 미치는가? 운동이 노화에 따른 autophagy, 미토콘드리아의 역동성과 분해, UPS의 변화에 간섭작용을 하는가? (3) 칼로리 제한은 autophagy, 미토콘드리아의 역동성과 분해 그리고 UPS 활동에 어떠한 영향을 미치는가? 칼로리 제한이 노화에 따른 autophagy, 미토콘드리아의 역동성과 분해 그리고 UPS 활동 변화에 간섭 작용을 하는가?
신체적인 운동 그리고 칼로리 제한은 많은 건강의 이점을 준다, 예를 들어, 수명 연장, 심혈관계 질환, 당뇨병, 암과 퇴행성 신경 질환 등의 예방과 완화 등이 포함된다. 이러한 많은 건강의 이점들이 단백질과 미토콘드리아의 분해 체계인 autophagy, mitophagy 그리고 UPS의 세포 내 방어적인 기능과 중복이 되고 있다. 따라서 몇 가지 건강 이점은 이 들 분해 체계의 활성화와 관련이 있을 것 같다. 이 연구를 통해 우리는 근육의 노화에 대해 더 많이 이해를 할 수 있었고 운동과 칼로리 제한이 골격근에서 이 들 분해 체계와 항상성 유지 그리고 노화에 미치는 영향에 중요한 영향을 미친다는 것을 알 수 있었다. 위에 나열한 의문점들에 대한 유용한 해답을 토대로 우리는 노화에 따른 근육감소증의 예방과 처방을 위한 하나의 가능성을 발견하고 또 미래의 다른 처방 법을 찾아내는데 큰 기여를 할 것이다. 이 연구의 결과들은 우리 사회의 늘어나는 노인성 질환의 발병을 감소시켜주고 노인의 건강, 웰빙 그리고 무병장수를 위한 하나의 전략으로 활용될 수 있을 것이다.
이 연구 과제는 3명의 연구 보조자(석사과정 학생들)과 함께 수행되었습니다. 3명의 학생들은 3년과 연구해오면서 실험실에서 실험하고 연구하는 방법뿐 만 아니라 autophagy와 UPS에 대한 많은 공부를 할 수 있었습니다. 또한 3명의 학생이 이 연구 과제의 주제를 활용하여 석사학위 논문을 쓸 수 있었습니다. 한 학생은 졸업 후 자신의 전공과 관련된 기업에 취직하여 근무하고 있고 두 명의 학생은 본 대학의 박사과정으로 진학하여 이 분야를 더욱 열심히 공부하고 있습니다. 이 연구 과제를 통해 3명의 제자들의 성공적인 학업과 배움에 많은 도움이 되었습니다. 또한 이 연구 과제를 수행하면서 한국연구재단 등재 학술지와 SCI 논문 한 편씩을 게재할 수 있었으며 현재 국내 학술지에 논문이 심사 중에 있습니다. 현재 UPS에 관한 연구에 대한 원고를 작업 중에 있으며 이 연구 과제를 통해 앞으로 2~3개의 논문이 국·내외 학술지에 게재될 수 있을 것으로 기대합니다.