Docking 연구는 최근 컴퓨터를 이용하여 신약개발에 많이 응용되고 있다.
Topoisomerase 1은 DNA 이중 나선구조의 결합을 끊어서 DNA 복제를 일
으키는 중요한 효소이다. 이 효소를 저해하는 물질은 항암제로 개발가능성이 높
다. 최근 이 효소와 DNA 및 topotecan이 ...

Docking 연구는 최근 컴퓨터를 이용하여 신약개발에 많이 응용되고 있다.
Topoisomerase 1은 DNA 이중 나선구조의 결합을 끊어서 DNA 복제를 일
으키는 중요한 효소이다. 이 효소를 저해하는 물질은 항암제로 개발가능성이 높
다. 최근 이 효소와 DNA 및 topotecan이 결합한 형태로 x-ray구조가 밝혀졌음
으로 우리는 이 구조를 이용하여 FlexX 소프트웨어를 사용하여 docking 연
구를 수행하였다. 그 결과 4-aminoquinazoline계 약물이 항암활성을 발현할 것
이라는 결과를 얻었기에 실제로 이 물질을 합성하고 topoisomerase 1 및 항암
활성을 측정한 결과 우수한 효과를 나타내었다. LeadQuest database를 이용한
virtual screening을 통해서도 여러개의 신규물질을 찾아낼 수 있었다.

Docking as an efficient in silico screening tool is playing an ever-increasing role in
rational drug design. Topoisomerases are ubiquitous enzymes that relieve the torsional
stress in the DNA helix that is generated as a result of replication, tran ...

Docking as an efficient in silico screening tool is playing an ever-increasing role in
rational drug design. Topoisomerases are ubiquitous enzymes that relieve the torsional
stress in the DNA helix that is generated as a result of replication, transcription, and other
nuclear processes. Recently, X-ray structures of top I DNA complex with campthotecin
was revealed. Docking study using FlexX was performed to get the reasonable RDF
(receptor defining file) which was then applied to dock various compounds. Among these
compounds, 4-aminoquinazolines were shown to be potential topoisomerase 1 inhibitor.
Synthesis and biological evaluation of 4-aminoquinazolines were carried out to find out
new compound which exhibit potent top 1 as well as cytotoxicity. Virtual screening of top 1
was also executed using LeadQuest to yield the hit compounds.

항암제의 부작용을 최소화하기 위해서는 암세포에만 선택적으로 작용하는 화학요법제를 개발해야 한다. 최근 임상에서 이용되고 있는 topotecan은 기존의 항암제와는 달리 topoisomerase I 효소를 저해함으로서 부작용이 적은 약물로 각광을 받고 있다. 그러나 보다 우수 ...

항암제의 부작용을 최소화하기 위해서는 암세포에만 선택적으로 작용하는 화학요법제를 개발해야 한다. 최근 임상에서 이용되고 있는 topotecan은 기존의 항암제와는 달리 topoisomerase I 효소를 저해함으로서 부작용이 적은 약물로 각광을 받고 있다. 그러나 보다 우수한 항암제 개발을 위해서 다양한 연구를 해 나가야 한다. Camptothecin 유도체인 topotecan은 topoisomerase I 과 DNA complex에 binding 하고 있는 구조로서 x-ray 결정구조가 2002년에 발표되었다. 이전까지는 topoisomerase I 저해제 개발을 위해서 pharmacophore guided drug design 기술만이 응용되었지만 약물이 작용하는 binding site가 밝혀짐에 따라 structure based drug design이 가능해 졌다. 우리는 Sybyl의 Flexidock program을 이용하여 지금까지 알려진 topoisomerase I 저해제에 대한 docking study 및 QSAR 연구를 통하여 약물의 pharmacophore를 결정함과 동시에 각각의 binding site에 결합할 수 있는 최적의 약물을 설계하였다. 그 결과 4-aminoquinazoline계 약물이 FlexX를 통한 docking 연구에서 좋은 결과를 보여 주었으며, 이 물질을 합성한 후 topoisomerase 1 저해 활성 및 cytotoxicity를 측정한 결과 우수한 약효를 나타냄을 알 수 있었다. 또한 LeadQuest database를 이용한 virtual screening을 통하여 신규 도출물질을 얻을 수 있었다. kNN QSAR modeling을 통하여 3-arylisoquinoline계 약물의 약리활성을 체계적으로 규명할 수 있었다.

Docking study를 위해서 x-ray 구조 중에서 topotecan을 제거 한 후에 RDF 제작시에 10Ǻ의 범위를 docking 계산의 amino acid 반경으로 잡고 DNA 부분을 hetero atom 분자로 설정한 후 Multi ligands를 한꺼번에 수행하기 위해서 docking 하려고 하는 대상 물질을 ...

Docking study를 위해서 x-ray 구조 중에서 topotecan을 제거 한 후에 RDF 제작시에 10Ǻ의 범위를 docking 계산의 amino acid 반경으로 잡고 DNA 부분을 hetero atom 분자로 설정한 후 Multi ligands를 한꺼번에 수행하기 위해서 docking 하려고 하는 대상 물질을 Sybyl 7.0에서 작성하여 database를 제작하였다. Docking은 Tripos 사의 FlexX를 이용하였으며 formal charge값을 주어 docking을 하였다. Docking 후 score는 total score를 이용하였으며 각각ligand에 대한 conformation은 30개로 지정하였으며 그 중 energy 값이 가장 낮은 것을 sorting 하여 이용 하였다. 그 결과 기존에 top 1 저해활성을 보였던 3-arylisoquinoline 화합물이 -32.135의 total score값을 보였으며 indenoisoquinoline 물질도 -28.245의 값을 보여주었다. 또한 4-aminoquinazoline약물도 높은 score를 나타냈다.
새로은 top 1 저해제를 개발하기 위하여 기존의 database를 이용한 virtual screening을 수행하여 LeadQuest database를 3D를 이용하여 virtual screening을 수행한 결과 신규 top 1 저해가능성 물질을 얻었다. 다양한 4-aminoquinazoline물질을 합성하였으며 8 번 물질이 10 (ug/ml) 정도의 cytotoxicy룰 보이고 있을 뿐 만아니라 topoisomerase 1 저해 활성을 보였다. 이 물질은 항암제로의 개발 가능성이 높은 물질이라 할 수 있겠다.
활용방안: 도출된 4-aminoquinazoline약물에 대한 다양한 유도체를 합성한 후 약효를 측정하는 연구를 계속하여 보다 우수한 약물로의 lead optimization 연구를 수행할 계획임.