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https://www.krm.or.kr/krmts/link.html?dbGubun=SD&m201_id=10006579&local_id=10012001
수용액상 아밀로이드 베타 펩타이드의 얽힘에 관한 REMD 계산 연구
Reports NRF is supported by Research Projects( 수용액상 아밀로이드 베타 펩타이드의 얽힘에 관한 REMD 계산 연구 | 2005 Year 신청요강 다운로드 PDF다운로드 | 박영상(부산대학교) ) data is submitted to the NRF Project Results
Researcher who has been awarded a research grant by Humanities and Social Studies Support Program of NRF has to submit an end product within 6 months(* depend on the form of business)
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  • Researchers have entered the information directly to the NRF of Korea research support system
Project Number C00026
Year(selected) 2005 Year
the present condition of Project 종료
State of proposition 재단승인
Completion Date 2006년 07월 23일
Year type 결과보고
Year(final report) 2006년
Research Summary
  • Korean
  • amyloid fibril 을 형성하는 것으로 알려진 5 개의 염기배열로 이루어진 humancalitonine (hCT) [Ace-DFNKF-Nme]의 oligmer 에 대한 구조연구를 위해 컴퓨터모의실험 수행하였다. 기존에 hCT trimer 에 대한 많은 연구가 진행되고 있으므로 본 연구에서는 이를 확장하여 tetramer, pentamer 까지 모의실험을 진행하였다. 또한 본 연구자가 직접 개발한 MOD3 force field 와 효율적인 sampling 방법으로 알려져 있는 replica exchange molecular dynamics simulation (REMD) 를 사용함으로써 모의실험을 진행하였다. amyloid fibril 의 기초가 되는 beta sheet 을 주로 형성하는 것을 관찰하였으며 이 외의 구조들도 나타나는 것을 알 수 있었다. 이마도 이 나머지 구조들은 fibril 를 형성하기 위한 중간단계의 구조로 보이는데 더 많은 개수의 hCT oligmer 로 확장 연구하여 fibril growth pattern 을 찾으려고 한다.
  • English
  • The conformational disease such as Alzheimer, Mad Cow, Type II diabetes are related to misfolding/aggregation of proteins. It is known that usually the disease causing proteins form fibril, called amyloid fibril, by cross linked beta sheet structure perpendicular to the fibril axis. The detailed structural feature of this fibril with atomic level are of fundamental importance for theraputic purpose. But their structural determination remains elusive due to limitations in experimental conditions. We studied one of the amyloid forming peptides, humane calcitonine (hCT), using computer modeling and molecular dynamics simulation. The beta sheet linked structures of hCT tetramer and pentamer, which believed to serve as seeds or intermediates for fibril growth, are observed with force field we have developed previously using efficient computer simulation technique, replica exchange molecular dynamics simulation.
Research result report
  • Abstract
  • 알츠하이머병과 같은 conformational disease 로 불리는 많은 종류의 병들에서 공통적으로 발견되는 원인 중의 하나가 작은 펩타이드 조각들의 섬유상 응집 현상이 일어나는 것이고 그것들이 신경에 독성을 나타내어 병을 유발시킨다고 알려져 있다. 그러므로 병을 치료하기 위하여 무엇보다도 이들에 대한 구조를 이해하는 것이 필요로 하나 실험적인 제약으로 이들의 구조를 직접 연구하는 것이 매우 어렵다. 이에 착안하여 컴퓨터 모델링과 분자 동력학을 이용한 시뮬레이션을 통해 분자수준에서 펩타이드의 응집현상을 규명해보고자 한다. 분자수준에서 아밀로이드 베타 단백질의 펩타이드 조각들의 움직임을 분자 동력학적 에너지 함수로 시뮬레이션 함으로써 얻어진 결과를 분자수준에서 구조 분석하고, 시각화하는 작업을 통해 섬유상 응집 현상에 대한 원인을 밝히고자 시도하고 있다.
  • Research result and Utilization method
  • 본 연구에서는 amyloid fibril 을 형성하는 것으로 알려진 humane calcitonine (hCT) 에 대하여 컴퓨터모의실험 수행하였다. hCT 은 5 개의 염기배열로 이루어져 있으며 연구에서는 N-terminal 과 C-terminal 에 각각 patch 를 붙인 Ace-DFNKF-Nme 의 oligomer 에 대한 구조를 살펴보았다.
    기존에 hCT trimer 에 대한 연구기 있었으나 본 연구에서는 이를 확장하여 tetramer, pentamer 까지 모의실험을 진행 하였다. 이는 크게 두 가지 측면에서 의미가 있다. 첫째는 size 가 증가하면서 형성되는 가능한 β-sheet 구조들이 한 가지 이상 존재 하는가에 대한 문제와 또 하나는 이들 가능한 구조에 대한 안정성이 hCT 의 개수가 증가함에 따라 어떻게 변하는가 하는 문제이다. hCT 가 aggregation 되어 생기는 구조를 모의실험으로 자세히 규명하기 위해서는 all-atom level 모델이 필수적이다. 본 연구 에서는 기존 all atom force field 를 generalized Born (GB) solvation model 하에서 발생하는 문제를 개선시기 위하여 본 연구자가 직접 개발한 param99MOD3 force field 를 사용하여 모의실험을 진행하였다. 일반적으로 amyloid fibril 또는 그 전단계인 oligomer of amyloidogenic protein 의 형성은 매우 늦게 진행되는 과정이므로 컴퓨터상에서 이를 실행하기 위하여 매우 효과적인 방법이 필요하다. 여기에서는 가장 효율적인 sampling 방법으로 알려져 있는 replica exchange molecular dynamics simulation (REMD) 를 사용하였다.
    Tetamer, pentamer 의 모의실험을 위하여 가상의 구(sphere) 안에 직선 형태의 hCT 를 각각 4개, 5개 서로에 대하여 임의의 방향으로 배치하였다. 구의 반지름 은 각각 25 Å, 30 Å 로 하였으며 이는 개별적인 hCT 분자가 whole rotation 을 하기에 충분한 공간이다. hCT 분자가 이 sphere 를 벗어나게 되면 계의 무게 중심 방향으로 harmonic constraint force 가 작용하여 분자가 서로 떨어진 것을 방지하며 세포에서 hCT 가 갖는 환경을 개략적으로 구현 한다. REMD 모의실험의 replica 개수는 12개이며 288 K ~ 540 K 의 온도 범위에서 수행하였다. 이 때 replica exchange acceptance 는 tetramer 의 경우 약 30 % pentamer 의 경우 약 27 % 였다. 모의실험 시간 간격은 2 fs 로 하였고 수소 원자가 포함된 결합 길이는 RATTLE 을 사용하여 고정시켰으며 온도는 coupling constant 가 1.0 ps-1 인 stochastic dynamics 를 사용하여 유지 하였다. 1.0 ps-1 는 실제 수용액의 coupling constant 보다 작은 값이지만 folding/association 이 빠르게 일어나기 하기 위하여 사용하기에 무리가 없는 값이다. REMD 모의실험은 각 replica 당 tetramer 의 경우 92 ns, pentamer의 경우 80 ns 동안 진행 시켰다.

    현재까지의 모의실험 결과 tetramer 와 pentamer 각각의 경우에 300 K에서 anti-parallel beta sheet 가 주된 conformation 의 하나로 형성되는 것을 관찰 하였다. beta sheet 외에도 다른 몇 가지 conformer 가 혼재하는 것을 볼 수 있는데 이는 tetramer (혹은 pentamer)를 형성하는 과정에서 생기는 intermediate structure 일 수 있다.
  • Index terms
  • amyloid, prion, peptide aggregation, humane calcitonine
  • List of digital content of this reports
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