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Cephalosporin acylase 활성화 구조연구와 감염질환 질병지표물질의 데이터베이스 구축연구
Reports NRF is supported by Research Projects( Cephalosporin acylase 활성화 구조연구와 감염질환 질병지표물질의 데이터베이스 구축연구 | 2005 Year 신청요강 다운로드 PDF다운로드 | 김경현(고려대학교) ) data is submitted to the NRF Project Results
Researcher who has been awarded a research grant by Humanities and Social Studies Support Program of NRF has to submit an end product within 6 months(* depend on the form of business)
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  • Researchers have entered the information directly to the NRF of Korea research support system
Project Number C00036
Year(selected) 2005 Year
the present condition of Project 종료
State of proposition 재단승인
Completion Date 2006년 03월 15일
Year type 결과보고
Year(final report) 2006년
Research Summary
  • Korean
  • 신종 전염병의 출현과 감염질환의 재출현이 중대한 보건, 사회적 문제로 대두되고 있다. 조류독감과 같이 동물로부터 인간으로 전염되는 질병의 발생증가는 기후, 환경, 생활의 변화 등에 기인하며, 증가추세가 계속될 것으로 전망되고 있다. 감염질환에 있어서 질병 지표물질의 수집, 관리 및 운영의 효율적 체계 구축이 필요하고, 산업적 활용에 이르기까지 유용성이 확대될 것에 주목하고 데이터베이스 구축을 수행하였다.
    활성화 기작에 대한 효소 구조는 많이 밝혀져 왔지만, 효소 활성화 단계에서의 중간체 구조는 흔치않다. 자가분해 반응이 특이하게 두 단계로 진행되는 항생제 합성효소 활성화 기작의 연구를 위하여 mutant 효소를 제조하고, 이들 mutant 단백질 결정을 확보함으로써 중간체 구조를 규명하였다.
    싱가포르와 공동으로 감염질환 dengue 바이러스의 분자적 진화 특성에 관하여 생물 정보학 접근연구를 수행하였다. GIS 방문연구를 통하여 국내 연구능력 제고와 향후 공동연구 및 협력 증진에 최대의 효과를 얻었으며, 연구동향과 발전방향에 대한 지견을 얻게 되었다.
  • English
  • Emerging infectious diseases and re-emerging infectious diseases are becoming influential as a major health problem in current society. It is expected that the increasing trends of infectious diseases originated from animals like avian influenza would continue, due to weather, environment and life-style changes. Because it is necessary to collect, process, and manage efficiently the infectious disease biomarkers and their industrial applications are anticipated, a database of infectious disease biomarkers was constructed.
    Although many structures related to enzyme activation were determined, few structures of intermediate forms have been elucidated. An antibiotics synthesis enzyme becomes active via two steps of autocatalysis. Mutant proteins were designed and crystallized, and their structures were determined.
    The dynamic nature of dengue virus was studied via bioinformatics approach in cooperation with Singapore institute. An overseas visit to Genome Institute of Singapore resulted in enhancing research skills with current research trends and obtaining a chance for a possible international cooperative research for future development.
Research result report
  • Abstract
  • <연구배경>
    미래보건의학은 융합기술의 창의적 접목을 통한 환자중심의 미래지향적 진단 및 예방이 중요시되고 있다. 생물테러 병원체, 세균 및 바이러스성 병원체, 유전자 및 단백질 정보가 데이터베이스(DB)로 구축되고 기초 연구가 광범위하게 진행되고 있다. 현재의 감염질환 진단, 치료 등의 문제점을 극복할 미래 기술에 대비하기 위해서는 병원체 정보, 지표물질 정보 DB 에 기반을 둔 유기적인 운영 시스템 확립이 필수적이다.

    단백질 자가분해 반응(autoproteolysis)은 단백질 스스로 자신을 분해하는 autocleavage 반응으로서 세포내 작용 전반에 미치는 영향이 크다. 단백질 post-translational modification 단계에 필수적인 활성기작일 뿐만 아니라, 혈액응고, 피브린 분해, 세포괴사), 배아발생, 단백질 이동 및 분해, 바이러스 단백질 처리, 효소 전구체 활성화 등 다양한 생물학적 과정의 조절 역할을 하고 있다. 단백질 자가분해 기작을 이해하는 것은 생명과학 기초분야로서 큰 의미를 갖고 있다

    <결과>
    활성화 기작을 위한 glutaryl 7-aminocephalosporanic acid acylase(CA) 효소는 자가분해 반응이 특이하게도 primary와 secondary auto-cleavage의 2단계로 진행되며, N-terminal nucleophile(Ntn) hydrolase에 속하는 단백질이다. Slow processing mutant intermediate를 제조하고, 중간체 3차구조를 결정하였다. 세포내 다양한 주요반응에 있어서 효소 전구체 자가분해에 의한 활성화 기작의 근거를 제공하기 때문에, 전구체(precursor), 중간체(intermediate), native 3차 구조적 규명 분석으로 활성화 기작을 제시하였다.

    싱가포르 방문지 GIS (Genome Institute of Singapore) Informatics 그룹과 공동으로 감염질환 dengue virus의 dynamic evolution 특성에 관하여 생물 정보학 접근을 수행하였으며, P. Kolatkar 박사의 informatics 그룹에서 dengue virus host cell receptor인 DC-SIGN 단백질의 구조 규명 연구를 병행 수행하였다.

    해외 방문연구를 통하여 국내 연구능력 제고와 향후 공동연구 및 협력 증진에 최대의 효과를 얻었으며, 감염질환 진단을 위한 지표물질의 DB를 구축하였다.
  • Research result and Utilization method
  • ◦감염질환 지표물질의 DB를 구축하기 위하여 싱가포르 GIS dengueinfo DB를 benchmarking 하여, 질병 바이오마커를 단백질, 탄수화물, 핵산 및 기타 화합물(small molecule)로 분류하고, 생물학적 정보(동정 경위, 특성, 분리정제, 서열, 구조 및 기능 등)를 포함하는 메타 데이터를 수집 축적하였다.
    ◦바이오마커는 단백질, 핵산, 탄수화물, 화합물 대상에 따라 alphabet 순으로 정리 하였으며, 또한 각 바이오마커 마다 검증된 마커 혹은 잠재적 마커로 구분하여 분류하였다. 2006년 3월 현재 소화기 질환 140개, 호흡기 질환 137개, 생물테러 질환 87개의 질병 지표물질 등 총 364개를 수집하여 구축하였다.
    ◦활성화 기작 중간체 mutant 3차구조 규명을 통하여, 활성화반응을 위한 native, precursor, intermediate 구조를 비교하였다. 활성화 기작 연구에 필요한 각 mutant 효소를 site-directed mutagenesis 방법을 이용하여 제조하였고, mutant 고농도 분리정제, 결정화 및 가속기 X-선을 이용한 data 수집, MR 방법을 이용한 phase 계산과 electron density map에 따른 모델링, 이들 mutant의 overall 구조와 pro-segment 구조 conformation을 비교하였다.
    ◦Proteomics와 functional genomics 분야에서 생물정보학의 중요성은 앞으로 더욱 강조되고 있는 추세에 있다. 감염질환 질표물질의 DB를 구축, 운영함으로써 미래 바이오 기술 분야에서 생물정보학의 활용을 통하여 감염병의 예측이나 예방진단에 이용될 것이다.
    ◦싱가포르 Biopolis에는 연구기능의 벤처기업과 연구소가 활발히 연구를 수행하고 있다. Biopolis 내 근무인력은 총 2000여명이며, 젊은 과학자들이 종사하고 있는 바이오폴리스가 싱가포르 하이테크산업 부흥의 중심역할을 수행하고 있다. 따라서 벤처기업의 노하우와 벤처 산학협력의 기술적 협력을 통하여 향후 국내 바이오 산업에 적용할 수 있는 기회가 제공될 것이다.
  • Index terms
  • cephalosporin acylase, 항생제 합성효소, 활성화 구조연구, 감염질환, 질병지표물질, 데이터베이스
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