만성골수성 백혈병의 병기 진행에서 세포 증식, 세포 사멸, 세포 주기 등에 관여하는 유전자 또는 염색체의 이상이 많이 보고되어 있지만 여전히 병기 진행의 기전은 잘 알려져 있지 않다. BCR-ABL 유전자는 발병 뿐만 아니라 병기의 진행에서도 중요한 역할을 하는 것으 ...

만성골수성 백혈병의 병기 진행에서 세포 증식, 세포 사멸, 세포 주기 등에 관여하는 유전자 또는 염색체의 이상이 많이 보고되어 있지만 여전히 병기 진행의 기전은 잘 알려져 있지 않다. BCR-ABL 유전자는 발병 뿐만 아니라 병기의 진행에서도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는데 BCR-ABL 유전자를 과발현 시킨 세포에서는 사이토카인 의존성의 저하 및 세포의 악성 변화 (leukemic transformation) 등의 변화 외에도 시간이 지남에 따라 병기 진행의 특징인 염색체 이상 등이 발견된다. 또한 조건적 유전자발현 마우스 (conditional transgenic mouse)에서 BCR-ABL 발현을 유발하면 백혈병의 발생이 관찰되지만 BCR-ABL의 발현을 억제하면 다시 백혈병이 치유되는 결과가 보고되었다. 이러한 결과 들은 BCR-ABL의 표적유전자의 기능이 초기에 변화되고 이에 따른 각종 유전자의 변화로 인해 분화가 억제되고 악성 변화가 유발되는 병기 진행 기전을 제시한다. 이러한 초기 BCR-ABL 표적 유전자의 규명이 병기 진행 기전을 이해하는데 있어 매우 중요한데 BCR-ABL 표적 유전자의 발현은 BCR-ABL 의존적이고 병기 진행에 따라 변화를 보일 것이라고 예상할 수 있다. 본 연구팀은 최근 만성골수성 백혈병의 여러 병기에 있는 환자 25명의 골수세포를 채취하여 유전자 발현 분석을 시행한 결과 병기 진행에 따라 발현이 변화하는 95 개의 유전자를 발견하였으며, 이러한 95개의 유전자 중에서 BCR-ABL 의존적 발현 양상을 보이는 유전자를 가려내고자 하였다. 이를 위하여 BCR-ABL 과발현세포를 생산하여 대조군세포와의 cDNA array 비교분석을 마친 상태이며, 분석결과 BCR-ABL의 발현으로 발현이 2배 이상 증가하는 유전자 58종, 발현이 50% 이하 감소하는 유전자 57종을 확인하였으며, 이들 유전자 중 본 실험의 예비결과인 환자 검체에서도 발현변화가 관찰된 유전자 들을 최종 선정하고, 이 유전자 들의 발현을 세포 수준에서 변화시켜 그 표현 양상을 분석함으로써 BCR-ABL 표적 유전자 들을 규명하고 있다.

This proposal is designed to identify functional targets of BCR-ABL that are involved in the progression of chronic myelogenous leukemia (CML). CML is a myeloproliferative disorder of the hematopoietic stem cells which typically evolves in three dist ...

This proposal is designed to identify functional targets of BCR-ABL that are involved in the progression of chronic myelogenous leukemia (CML). CML is a myeloproliferative disorder of the hematopoietic stem cells which typically evolves in three distinct clinical stages: chronic and accelerated phases and blast crisis. The BCR-ABL fusion gene resulting from a reciprocal [9;22] chromosomal translocation is sufficient to produce a CML-like disease in mice (Mclaughlin et al. 1988, Daley et al. 1990). Secondary genetic events, however, seem to be required for the progression of the chronic phase CML to the acute blast crisis and the mechanism underlying CML progression remains poorly understood. Our research group has recently collected bone marrow samples of 24 CML patients at different stages and examined their gene expression profiles by cDNA arrays. We detected the differential expression of 95 genes that correlate with CML progression. Among these genes we intend to identify genes that functionally interact with BCR-ABL and to examine how the interaction contributes to the mechanism of CML progression. To this end, we tried to identify which of the 95 genes show a BCR-ABL-dependent expression pattern and we identified. Expression of those BCR-ABL-dependent genes will are now being modified in the CML models and phenotypic changes will be analyzed. The results of our proposed experiments are expected to help understand the interaction of BCR-ABL and its targets during CML progression and could be applied to the development of new therapeutic interventions.

만성골수성 백혈병의 병기 진행에서 세포 증식, 세포 사멸, 세포 주기 등에 관여하는 유전자 또는 염색체의 이상이 많이 보고되어 있지만 여전히 병기 진행의 기전은 잘 알려져 있지 않다. BCR-ABL 유전자는 발병 뿐만 아니라 병기의 진행에서도 중요한 역할을 하는 것으 ...

만성골수성 백혈병의 병기 진행에서 세포 증식, 세포 사멸, 세포 주기 등에 관여하는 유전자 또는 염색체의 이상이 많이 보고되어 있지만 여전히 병기 진행의 기전은 잘 알려져 있지 않다. BCR-ABL 유전자는 발병 뿐만 아니라 병기의 진행에서도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는데 BCR-ABL 유전자를 과발현 시킨 세포에서는 사이토카인 의존성의 저하 및 세포의 악성 변화 (leukemic transformation) 등의 변화 외에도 시간이 지남에 따라 병기 진행의 특징인 염색체 이상 등이 발견된다. 또한 조건적 유전자발현 마우스 (conditional transgenic mouse)에서 BCR-ABL 발현을 유발하면 백혈병의 발생이 관찰되지만 BCR-ABL의 발현을 억제하면 다시 백혈병이 치유되는 결과가 보고되었다. 이러한 결과 들은 BCR-ABL의 표적유전자의 기능이 초기에 변화되고 이에 따른 각종 유전자의 변화로 인해 분화가 억제되고 악성 변화가 유발되는 병기 진행 기전을 제시한다. 이러한 초기 BCR-ABL 표적 유전자의 규명이 병기 진행 기전을 이해하는데 있어 매우 중요한데 BCR-ABL 표적 유전자의 발현은 BCR-ABL 의존적이고 병기 진행에 따라 변화를 보일 것이라고 예상할 수 있다. 본 연구팀은 최근 만성골수성 백혈병의 여러 병기에 있는 환자 25명의 골수세포를 채취하여 유전자 발현 분석을 시행한 결과 병기 진행에 따라 발현이 변화하는 95 개의 유전자를 발견하였으며, 이러한 95개의 유전자 중에서 BCR-ABL 의존적 발현 양상을 보이는 유전자를 가려내고자 하였다. 이를 위하여 BCR-ABL 과발현세포를 생산하여 대조군세포와의 cDNA array 비교분석을 마친 상태이며, 분석결과 BCR-ABL의 발현으로 발현이 2배 이상 증가하는 유전자 58종, 발현이 50% 이하 감소하는 유전자 57종을 확인하였으며, 이들 유전자 중 본 실험의 예비결과인 환자 검체에서도 발현변화가 관찰된 유전자 들을 최종 선정하고, 이 유전자 들의 발현을 세포 수준에서 변화시켜 그 표현 양상을 분석함으로써 BCR-ABL 표적 유전자 들을 규명하고 있다.

BCR-ABL 과발현세포를 생산하여 대조군세포와의 cDNA array 비교분석을 마친 상태이며, 분석결과 BCR-ABL의 발현으로 발현이 2배 이상 증가하는 유전자 58종, 발현이 50% 이하 감소하는 유전자 57종을 확인하였으며, 이들 유전자 중 본 실험의 예비결과인 환자 검체에서도 ...

BCR-ABL 과발현세포를 생산하여 대조군세포와의 cDNA array 비교분석을 마친 상태이며, 분석결과 BCR-ABL의 발현으로 발현이 2배 이상 증가하는 유전자 58종, 발현이 50% 이하 감소하는 유전자 57종을 확인하였으며, 이들 유전자 중 본 실험의 예비결과인 환자 검체에서도 발현변화가 관찰된 유전자 들을 최종 선정하고, 이 유전자 들의 발현을 세포 수준에서 변화시켜 그 표현 양상을 분석함으로써 BCR-ABL 표적 유전자 들을 규명하고 있다.본 연구 결과에 따라 규명된
1) BCR-ABL의 표적 유전자는 향후 동물모델에서 추가 분석을 거쳐 병기 진행 기전에 바탕한 치료법 개발에 응용될 것이며
2) 본 연구팀이 규명하여 병기 진행에 따라 발현변화가 관찰된 95 개의 유전자 들은 병기 진행 예측을 위한 진단법 개발에도 적용될 수 있다.