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제2형 당뇨병성 신경병증의 치료에 있어서 Retinoic Acid의 효과
Reports NRF is supported by Research Projects( 제2형 당뇨병성 신경병증의 치료에 있어서 Retinoic Acid의 효과 | 2008 Year 신청요강 다운로드 PDF다운로드 | 안철우(연세대학교) ) data is submitted to the NRF Project Results
Researcher who has been awarded a research grant by Humanities and Social Studies Support Program of NRF has to submit an end product within 6 months(* depend on the form of business)
  • Researchers have entered the information directly to the NRF of Korea research support system
Project Number E00021
Year(selected) 2008 Year
the present condition of Project 종료
State of proposition 재단승인
Completion Date 2009년 08월 31일
Year type 결과보고
Year(final report) 2009년
Research Summary
  • Korean
  • 배경
    말초신경병증은 당뇨병 미세혈관 합병증 중에 가장 흔한 질환 중에 하나이다. Nerve growth factors(NGF)는 말초 및 중추신경계, 뉴론의 분화, 손상된 신경의 regeneration에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 당뇨병성 신경병증에도 중요한 인자로 요 근래 대두되고 있다. Retinoic acid(RA)는 endogenous NGF를 증가시키는 것으로 알려져 있으며 본 연구의 목적은 All Trans Retinoic Acid (ATRA)을 제2형 당뇨병 모델인 OLETF rat에 투여했을 때 혈청 및 신경내 NGF 변화를 보고자 하였다.

    방법
    실험 쥐를 대상으로 당뇨병 발생을 확인하고 생후 24주가 되는 시점부터 ATRA (all trans retinoic acid, FW: 300.4, Sigma, USA)를 OLETF 쥐군(20마리)과 건강 대조군 (LETO 쥐군, 10마리)에 16주 동안 10 mg/kg 용량으로 경구로 투여하며, ATRA를 투약하지 않는 대상군(OLETF 쥐 20마리)은 같은 기간 동안 vehicle을 투여하였다. 16주 후 혈액 내 NGF 및 sciatic nerve 의 NGF(nerve growth factor)를 측정하였고 Neurometer CPT test를 시행하여 current stimulus threshold를 측정하였다.

    Results
    공복혈당은 LETO rats (105.4  14.4 mg/dL)이 non treated OLETF rats(178.5  38.3 mg/dL, P <0.01) 이나 ATRA treated OLETF rats (151.0  25.1 mg/dL, P <0.01)에 비해 낮았다. ATRA treated OLETF rats이 공복혈당이 통계적으로 의미 있게 non treated OLETF rats에 비해 낮았다. LETO rat의 혈청 NGF는 1423.50 + 503.21 pg/mL 신경 NGF는 150.0  28.8 pg/g; in non treated OLETF rats 의 경우 혈청 683.71  169.89 pg/mL & 신경조직 243.2  41.9 pg/g; ATRA treated OLETF rats 의 혈청 1855.17  667.34 pg/mL & 신경조직 377.9  61.5 pg/g (P<0.05)이였다. non treated OLETF rats에서 current stimulus threshold가 의미있게 증가하였으나 LETO rats and ATRA treated OLETF rats간의 current stimulus threshold의 차이는 없었다.

    Conclusions
    본 연구 결과 ATRA 치료는 OLETF rats의 혈청 및 신경조직 내 NGF를 증가시키는 것을 확인하였고 신경전도 검사상 신경 조직의 손상을 막는 것을 확인하였다. 따라서 ATRA는 당뇨병성 신경병증 치료 목적으로 사용할 수 있을 것이다.
  • English
  • Background
    Peripheral neuropathy is one of the most common complications in diabetes mellitus. Nerve growth factors(NGF) are believed to regulate peripheral and central nervous system, neuronal differentiation, and regeneration of damaged nerves, and their role in diabetic neuropathy is being emphasized these days. Retinoic acid increases the endogenous expression of NGF. The aim of the present study was to investigate the effects of All Trans Retinoic Acid on diabetic neuropathy in OLETF rats, an animal model of type 2 diabetes.

    Methods and Materials
    In order to evaluate the effect of ATRA(All-Trans Retinoic Acid, Promega, Medison, WI, USA), we orally administered of 10 mg/kg body weight ATRA dissolved in cellulose to 20 OLETF(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) rats for 16 weeks, and we administered cellulose as a vehicle to 20 OLETF rats and 10 LETO(Long-Evans Tokushima Otsuka) rats. At the end of the treatment period, we measured blood glucose levels and contents of NGF(nerve growth factor) in serum and sciatic nerve. Neurometer CPT tests were conducted to examine improvements of the current stimulus thresholds in rats.

    Results
    Fasting glucose levels were significantly lower in the LETO rats (105.4  14.4 mg/dL) than in the non treated OLETF rats(178.5  38.3 mg/dL, P <0.01) or in the ATRA treated OLETF rats (151.0  25.1 mg/dL, P <0.01). A decrease in serum glucose was observed in the ATRA treated OLETF rats when compared with the non treated OLETF rats. Contents of NGF in LETO rats were 1423.50 + 503.21 pg/mL in serum and 150.0  28.8 pg/g in nerve; in non treated OLETF rats the values were 683.71  169.89 pg/mL in serum and 243.2  41.9 pg/g in nerve; and in ATRA treated OLETF rats the values were 1855.17  667.34 pg/mL in serum and 377.9  61.5 pg/g in nerve (P<0.05). The non treated OLETF rats significant increase(P <0.01) in the thresholds for current stimulus. No differences were found between LETO rats and ATRA treated OLETF rats.

    Conclusions
    Our results have shown that ATRA treatment increases serum and nerve contents of NGF in OLETF rats and suggest that ATRA has a potential therapeutic role for diabetic neuropathy.
Research result report
  • Abstract
  • Retinoic acid (RA)는 비타민 A의 유도체로, 식이 섬유 중에 포함되어 있는 지용성 필수 인체 구성물질인 비타민 A가 retinol 형태로 간에 저장된 후 retinoic acid로 전환되어 조직으로 이동하여 정상적인 성장이나 조직의 유지, 면역기능에 관여한다 . 비타민 A는 인체 내에서 활성형으로 전환되어 세포질내의 retinoic acid A receptor (RAR)와 retinoic X receptor (RXR)와 반응하여 복합체(heterodimer)를 형성한 후 핵 내로 들어가 retinoic acid response element를 자극하는 전사인자의 역할을 통해 항증식, 항염증 작용을 한다고 알려져 있다. RA의 투여시 NGF receptor의 tyrosin kinase A의 발현을 증가시켜 NGF dependent sympathetic neurones의 생존률을 증가시키고, ciliary neurotrophic factor receptor의 발현을 증가시키며 배양한 신경세포의 RXR을 활성화시켜 신경세포의 성장을 돕는 역할을 한다. 또한 배양한 신경세포의 apoptosis를 억제하는 것으로 보아 RA는 neuroprotecion 효과도 있는것으로 여겨진다.
    따라서 본 연구에서는 제 2형 당뇨병 동물모델(Otsuka Long Evans Tokushima Fatty 쥐, OLETF 쥐)에 ATRA를 투여한 후 혈청 및 sciatic nerve에서의 NGF를 측정하고 sciatic nerve의 신경병증이 호전되는지 알아보고 배양된 PC12 pheochromocytoma cell line에 ATRA를 투여한 후 NGF, NGF receptor의 발현 및 activity의 변화를 측정하고자 하였다. 실험 쥐를 대상으로 당뇨병 발생을 확인하고 생후 24주가 되는 시점부터 ATRA (all trans retinoic acid, FW: 300.4, Sigma, USA)를 OLETF 쥐군(20마리)과 건강 대조군 (LETO 쥐군, 10마리)에 16주 동안 10 mg/kg 용량으로 경구로 투여하며, ATRA를 투약하지 않는 대상군(OLETF 쥐 20마리)은 같은 기간 동안 vehicle을 투여하였다. 16주 후 혈액 내 NGF 및 sciatic nerve 의 NGF(nerve growth factor)를 측정하였고 Neurometer CPT test를 시행하여 current stimulus threshold를 측정하였다. 결과 LETO rat의 혈청 NGF는 1423.50 + 503.21 pg/mL 신경 NGF는 150.0 + 28.8 pg/g; in non treated OLETF rats 의 경우 혈청 683.71 + 169.89 pg/mL & 신경조직 243.2 + 41.9 pg/g; ATRA treated OLETF rats 의 혈청 1855.17 + 667.34 pg/mL & 신경조직 377.9 + 61.5 pg/g (P<0.05)이였다. non treated OLETF rats에서 current stimulus threshold가 의미있게 증가하였으나 LETO rats and ATRA treated OLETF rats간의 current stimulus threshold의 차이는 없었다.
  • Research result and Utilization method
  • 본 연구 결과 ATRA 치료는 OLETF rats의 혈청 및 신경조직 내 NGF를 증가시키는 것을 확인하였고 신경전도 검사상 신경 조직의 손상을 막는 것을 확인하였다. 따라서 ATRA는 당뇨병성 신경병증 치료 목적으로 사용할 수 있을 것이다. 본 연구의 궁극적인 목표는 당뇨병성 신경병증에서, RA의 당뇨병성 신경병증의 진행 억제작용 및 약리작용을 규명하고자 한다. 또한, RA의 당뇨병성 신경병증에 대한 효능 및 약리기전에 대한 규명을 위해 분자생물학적 연구를 바탕으로 당뇨병성 신경병증 뿐만 아니라 다른 당뇨병의 만성합병증의 예방 및 치료제로 쓸 수 있는 신약 개발의 연구기반을 마련하고자 한다.
  • Index terms
  • Diabetic neuropathy, retinoic acid, type 2 diabetes mellitus
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