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https://www.krm.or.kr/krmts/link.html?dbGubun=SD&m201_id=10061598&local_id=10086236
비만유발 심장비대의 식이조절 및 운동프로그램 처치 후 Traf2와 SIRT-1 발현 변화
Reports NRF is supported by Research Projects( 비만유발 심장비대의 식이조절 및 운동프로그램 처치 후 Traf2와 SIRT-1 발현 변화 | 2015 Year 신청요강 다운로드 PDF다운로드 | 김기진(계명대학교) ) data is submitted to the NRF Project Results
Researcher who has been awarded a research grant by Humanities and Social Studies Support Program of NRF has to submit an end product within 6 months(* depend on the form of business)
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  • Researchers have entered the information directly to the NRF of Korea research support system
Project Number 2015S1A5A2A01012213
Year(selected) 2015 Year
the present condition of Project 종료
State of proposition 재단승인
Completion Date 2017년 10월 28일
Year type 결과보고
Year(final report) 2017년
Research Summary
  • Korean
  • ◦1차 년도에 심근세포(HL-1 cell)를 이용한 in vitro 실험을 통해서 TNF-α/Traf2/SIRT-1에 의한 단백질 합성(Akt pathway)과 자식작용(FOXO1 pathway)의 심장비대기전을 확인하고, 심장비대를 개선하기 위한 식이조절과 운동 효과를 확인하였다.
    ∘심근세포에서 TNF-α 농도 증가에 따라서 Traf2가 현저하게 증가하는 상호작용을 확인하였다. 또한 TNF-α 농도의 증가에 따라서 SIRT-1 농도가 낮게 나타나는 상호작용을 나타냈으며, 심근세포에서 TNF-α의 특정농도인 20 ng/ml에서 배양한 시간 경과에 따라서 SIRT-1 농도가 둔화됨으로서 역시 억제시키는 작용을 확인할 수 있었다.
    ∘Control 그룹 및 10 mM Nicotinamide 처리그룹과 비교한 결과 50 uM Resveratol 처리그룹이 현저하게 FOXO를 deacetylation 시키는 것으로 나타남으로서 심근세포에서 SIRT-1이 FOXO를 활성화시키는 것으로 간주되었다. 또한 Control 그룹과 비교한 결과 50 uM Resveratol 처리그룹이 현저하게 Akt 인산화를 둔화시키며, FOXO의 인산화를 활성화시키는 것으로 간주되었다.
    ∘심근비대에 대한 운동에 의한 영향은 Traf 2의 영향은 현저하게 둔화시키며, 아울러 그에 따라 Akt 인산화에 다소의 영향을 미침으로서 운동수행은 Traf2 저하과정을 통한 심근비대 처치에 도움을 줄 수 있는 근거가 마련되었다. 그러나 이 과정에서 SIRT-1 활성화에 의해서 Akt인산화 둔화 부분은 현저하게 확인할 수 없었으며, FOXO 활성화에도 현저한 영향을 확인할 수 없었다.
    ∘이상에서 1차년도에는 심근비대과정에서 Traf2의 활성화와 Akt 인산화 억제가 중요한 요인임을 확인하였으며, 심근비대에 대한 운동수행의 긍정적인 효과기전 중 Traf2의 억제효과가 분명하게 나타날 수 있다는 것을 확인함으로서 2차 년도의 in vivo 실험할 수 있는 근거를 마련하였다고 생각된다.
    ∘1차 년도에서 심근비대과정의 Traf2의 활성화와 Akt 인산화 억제가 중요한 요인임을 확인하였으며, 심근비대에 대한 운동수행의 긍정적인 효과기전 중 Traf2의 억제효과가 분명하게 나타날 수 있다는 것을 확인하여 2차 년도에서 심장비대의 기전 및 운동에 따른 개선효과가 in vivo 상황에서는 어떤 반응을 나타내는 가를 직접 확인하기 위해서 wistar rat이 고지방식이를 통한 심장비대를 유도한 후 식이요법과 운동을 처치하여 개선효과와 세부적인 기전을 분석하였다.
    ∘중년 흰쥐는 실험 환경적응 후 고지방식을 이용하여 6주간 비만유도를 실시하였으며, 이후 무선배정 방식을 통해 4집단으로 나누어 8주간 식이 또는 운동을 실시하였다. 일반사료로 전향한 식이조절그룹과 저항성운동그룹은 비교그룹에 비해 처치 2주후부터 유의하게 체중이 감소하였으며, 특히 식이조절과 저항성운동을 병행한 집단의 체중이 DC, RE 집단에 비해 처치 4주 이후부터 유의하게 감소한 것으로 나타났다.
    ∘8주간의 식이조절 또는 저항성운동 처치 후 비만 흰쥐의 하지 근육인 전경골근과 장지신근의 근육량과 심장무게의 양적 차이는 현저하게 나타나지 않았으나 내장지방량은 식이조절그룹(DC, DRE)이 비교그룹보다 유의하게(p<0.05) 감소하였으며, 특히 식이조절과 운동수행을 병행한 그룹(DRE)이 가장 현저한 감소를 나타냈다.
    ∘8주간의 식이조절과 저항성운동 처치를 적용한 후에는 고지방식이를 계속해서 섭취한 비교그룹보다 처치를 적용한 3그룹 모두 유의하게 낮은 혈중 TNF-α 농도를 나타냈다. 따라서 식이조절과 저항성운동 처치는 체내 염증성 사이토카인 감소에 효과적인 처치방법으로 간주되며, 이러한 요인에 대한 내장지방량 증가의 현저한 영향을 고려해 볼 수 있다.
    ∘8주간의 식이조절 및 저항성운동 처치 후 비만 중년 흰쥐의 심장근육 내 근비대 관련 유전자(Traf2, mTOR)의 단백질 발현량은 고지방식이 그룹에서 유의하게 높았으며, 식이 또는 저항성운동처치 그룹은 이들 유전자의 발현을 현저하게 억제하는데 반해서, mTOR의 단백질 발현은 식이 처치그룹보다 저항성운동 처치 시 억제력이 높지 않은 것으로 나타났다. 따라서 식이조절과 저항성운동의 적절한 처치는 체내 염증성 사이토카인의 감소 뿐만 아니라 심장의 병적비대에 영향을 미치는 TNF-α의 수용체와 상호작용하는 Traf2의 억제에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 확인할 수 있었다.
    ∘8주간의 식이 및 저항성운동 후 비만 중년 흰쥐의 심장근육 내 근위축 관련 유전자(SIRT1, FoxO)의 단백질 발현량은 비교그룹(CON)에 비해 유의하게 증가하였으며, 특히 저항성운동그룹(RE)과 운동 및 식이조절의 복합처치그룹(DRE)이 식이처치만을 적용한 그룹(DC)보다 유의하게 높게 나타냈다.
    ∘6주간의 고지방식이섭취에 의한 비만유도와 8주간의 식이조절 및 저항성운동을 처치하여 비만 중년 흰쥐의 심장근 내 근위축과 근비대 관련 유전자들의 변화를 관찰한 결과, 비만은 심장근육 내 근위축 인자의 발현은 저하시키고 근비대 인자들의 발현은 증가시켜 심근비대현상을 유발하는 것으로 나타났다. 그러나 일반사료로 변경하여 8주간 식이를 조절한 그룹은 심장근 비대 관련 유전자들의 발현이 감소하고, 근위축 관련 유전자들이 향상되는 것으로 나타났다. 이러한 현상은 저항성운동을 처치한 그룹에서도 거의 동일한 결과를 나타냈으며, 특히 식이조절과 저항성운동을 복합적으로 처치한 그룹은 근위축과 근비대 관련요인들이 긍정적인 상승효과를 나타냈다.
    ∘이상과 같은 결과에서 비만에 의한 심근비대현상의 유발과정에서 Traf2가 핵심적인 역할을 하며, 식이조절과 저항성운동에 의한 심근비대방지 및 처치효과의 중심에 Traf2발현량 조절이 중요한 영향을 미친다는 것을 분명하게 확인하였다.
  • English
  • In 1st year research, we confirmed the importance of Traf2 activation and Akt phosphorylation in cardiac hypertrophy and the relationship between exercise intervention and the Traf2 inhibition.
    The study was aimed to identify the effects of Traf2 and SIRT1 on Akt aceytlation and autophagy in cardiac hypertrophy. We analyzed the effects of diet and exercise intervention on cardiac hypertrophy and the underlying mechanisms of TNF-α/Traf2/SIRT1 through Akt-FOXO pathway.
    A significant up-regulation of Traf2 expression and down-regulation of SIRT1 were observed as the increase of TNF-α in cardiomyocytes. By the significant deacetylation of FOXO1 in 50 μM resveratrol treated group, we can suppose that FOXO1 is activated by SIRT1 in cardiomyocytes. Positive effects of exercise intervention remarkably inhibited the up-regulation of Traf2 expression and Akt acetylation in cardiac hypertrophy. However we could not confirm either a higher depression in Akt acetylation or the activation of FOXO1 by the SIRT1 activation.
    On the basis of this results, we analyzed the effects of diet control and exercise intervention on cardiac hypertrophy in high fat diet-induced obese wistar rats.
    Subjects were divided into 4 groups as high fat control group (Con), diet control group (DC), resistance exercise training group (RE), and combined group with diet control and resistance exercise training (DRE) following to 6 weeks of high fat diet-induce obesity.
    3 treatment groups showed the decrease of body weight and visceral fat volume as compared to control gorup, especially combined group significantly decreased body weight and visceral fat volume. 3 treatment groups significantly decreased blood concentration of TNF-α as compared to control gorup after 8 weeks intervention,
    3 treatment groups with diet control and resistance exercise training significantly decreased Traf2 and mTOR protein expression in cardiac muscle as compared to control gorup with high fat diet after 8 weeks intervention, 3 treatment groups with diet control and resistance exercise training significantly increased SIRT1 and FoxO protein expression in cardiac muscle as compared to control gorup with high fat diet after 8 weeks intervention, especially combined group with diet control and resistance exercise training significantly increased SIRT1 and FoxO protein expression.
    This study confirmed A significant up-regulation of Traf2 expression and down-regulation of SIRT1 in high fat diet induced obesity. The present study demonstrated that Traf2 served as an important mediator that enhanced cardiac hypertrophy with high fat diet-induced obesity, and the positive effects of resistance exercise training on the inhibition of Traf2 and the activation of SIRT1 in cardiac hypertrophy.
Research result report
  • Abstract
  • ∘1차 년도에서 심근비대과정의 Traf2의 활성화와 Akt 인산화 억제가 중요한 요인임을 확인하였으며, 심근비대에 대한 운동수행의 긍정적인 효과기전 중 Traf2의 억제효과가 분명하게 나타날 수 있다는 것을 확인하여 2차 년도에서 심장비대의 기전 및 운동에 따른 개선효과가 in vivo 상황에서는 어떤 반응을 나타내는 가를 직접 확인하기 위해서 wistar rat이 고지방식이를 통한 심장비대를 유도한 후 식이요법과 운동을 처치하여 개선효과와 세부적인 기전을 분석하였다.
    ∘중년 흰쥐는 실험 환경적응 후 고지방식을 이용하여 6주간 비만유도를 실시하였으며, 이후 무선배정 방식을 통해 4집단으로 나누어 8주간 식이 또는 운동을 실시하였다. 일반사료로 전향한 식이조절그룹과 저항성운동그룹은 비교그룹에 비해 처치 2주후부터 유의하게 체중이 감소하였으며, 특히 식이조절과 저항성운동을 병행한 집단의 체중이 DC, RE 집단에 비해 처치 4주 이후부터 유의하게 감소한 것으로 나타났다.
    ∘8주간의 식이조절 또는 저항성운동 처치 후 비만 흰쥐의 하지 근육인 전경골근과 장지신근의 근육량과 심장무게의 양적 차이는 현저하게 나타나지 않았으나 내장지방량은 식이조절그룹(DC, DRE)이 비교그룹보다 유의하게(p<0.05) 감소하였으며, 특히 식이조절과 운동수행을 병행한 그룹(DRE)이 가장 현저한 감소를 나타냈다.
    ∘8주간의 식이조절과 저항성운동 처치를 적용한 후에는 고지방식이를 계속해서 섭취한 비교그룹보다 처치를 적용한 3그룹 모두 유의하게 낮은 혈중 TNF-α 농도를 나타냈다. 따라서 식이조절과 저항성운동 처치는 체내 염증성 사이토카인 감소에 효과적인 처치방법으로 간주되며, 이러한 요인에 대한 내장지방량 증가의 현저한 영향을 고려해 볼 수 있다.
    ∘8주간의 식이조절 및 저항성운동 처치 후 비만 중년 흰쥐의 심장근육 내 근비대 관련 유전자(Traf2, mTOR)의 단백질 발현량은 고지방식이 그룹에서 유의하게 높았으며, 식이 또는 저항성운동처치 그룹은 이들 유전자의 발현을 현저하게 억제하는데 반해서, mTOR의 단백질 발현은 식이 처치그룹보다 저항성운동 처치 시 억제력이 높지 않은 것으로 나타났다. 따라서 식이조절과 저항성운동의 적절한 처치는 체내 염증성 사이토카인의 감소 뿐만 아니라 심장의 병적비대에 영향을 미치는 TNF-α의 수용체와 상호작용하는 Traf2의 억제에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 확인할 수 있었다.
    ∘8주간의 식이 및 저항성운동 후 비만 중년 흰쥐의 심장근육 내 근위축 관련 유전자(SIRT1, FoxO)의 단백질 발현량은 비교그룹(CON)에 비해 유의하게 증가하였으며, 특히 저항성운동그룹(RE)과 운동 및 식이조절의 복합처치그룹(DRE)이 식이처치만을 적용한 그룹(DC)보다 유의하게 높게 나타냈다.
    ∘6주간의 고지방식이섭취에 의한 비만유도와 8주간의 식이조절 및 저항성운동을 처치하여 비만 중년 흰쥐의 심장근 내 근위축과 근비대 관련 유전자들의 변화를 관찰한 결과, 비만은 심장근육 내 근위축 인자의 발현은 저하시키고 근비대 인자들의 발현은 증가시켜 심근비대현상을 유발하는 것으로 나타났다. 그러나 일반사료로 변경하여 8주간 식이를 조절한 그룹은 심장근 비대 관련 유전자들의 발현이 감소하고, 근위축 관련 유전자들이 향상되는 것으로 나타났다. 이러한 현상은 저항성운동을 처치한 그룹에서도 거의 동일한 결과를 나타냈으며, 특히 식이조절과 저항성운동을 복합적으로 처치한 그룹은 근위축과 근비대 관련요인들이 긍정적인 상승효과를 나타냈다.
    ∘이상과 같은 결과에서 비만에 의한 심근비대현상의 유발과정에서 Traf2가 핵심적인 역할을 하며, 식이조절과 저항성운동에 의한 심근비대방지 및 처치효과의 중심에 Traf2발현량 조절이 중요한 영향을 미친다는 것을 분명하게 확인하였다.
  • Research result and Utilization method
  • ◦6주간의 고지방식이섭취에 의한 비만유도와 8주간의 식이조절 및 저항성운동을 처치하여 비만 중년 흰쥐의 심장근 내 근위축과 근비대 관련 유전자들의 변화를 관찰한 결과, 비만은 심장근육 내 근위축 인자의 발현은 저하시키고 근비대 인자들의 발현은 증가시켜 심근비대현상을 유발하는 것으로 나타났다. 그러나 일반사료로 변경하여 8주간 식이를 조절한 그룹은 심장근 비대 관련 유전자들의 발현이 감소하고, 근위축 관련 유전자들이 향상되는 것으로 나타났다. 이러한 현상은 저항성운동을 처치한 그룹에서도 거의 동일한 결과를 나타냈으며, 특히 식이조절과 저항성운동을 복합적으로 처치한 그룹은 근위축과 근비대 관련요인들이 긍정적인 상승효과를 나타냈다.
    이상과 같은 결과에서 비만에 의한 심근비대현상의 유발과정에서 Traf2가 핵심적인 역할을 하며(Huang et al., 2014), 식이조절과 저항성운동에 의한 심근비대방지 및 처치효과의 중심에 Traf2발현량 조절이 중요한 영향을 미친다는 것을 분명하게 확인하였다. 그러나 추가적으로 Akt를 중심으로 한 자식작용 관련요인들의 추가적인 분석이 진행될 경우 보다 분명한 결론을 내릴 수 있을 것으로 기대된다.
    ◦비만은 심장근세포의 크기와 단백질 합성 증가에 따른 심장비대를 초래하는데, 비만인의 경우 체중의 감소만으로도 심장의 크기가 감소되고 심장의 기능 또한 향상되는 것으로 알려져 있다(Abel et al., 2008). 그러나 여전히 비만에 의한 심장비대 및 심혈관질환의 유병률은 지속적으로 증가하고 있다. 이러한 이유 중 하나가 바로 체중감소를 위한 가장 효과적인 방법으로 간주되고 있는 식이요법과 운동요법의 경우 적용과정에서 여러 가지 어려움이 요구되기 때문에 많은 사람들이 중도 포기하기 때문이다. 따라서 전 세계적으로 많은 연구팀이 기능성 식품 또는 운동의 효과를 나타내기 위한 약물을 찾기 위해서 지속적으로 노력하고 있다. 이를 위해서 가장 중요하게 진행되어야 할 연구과제는 그 세부적인 기전을 밝히는 것이다. 이러한 관점에서 본 연구의 결과는 다음과 같이 활용할 계획이다.
    ◦비만에 의한 심근비대현상의 유발과정에서 Traf2가 핵심적인 역할을 하며, Traf2 발현량 조절을 위한 식이조절과 저항성운동에 의한 심근비대방지 및 처치효과를 분명하게 확인함으로서 식이조절과 저항성운동의 처치 활용가능성을 강조할 수 있는 근거로 활용될 수 있을 것이다.
    ◦비만과 관련된 다양한 심장비대 기전 중 염증성 사이토카인에 따른 단백질 합성과 자식작용의 관련성을 밝힘으로서 이와 관련된 계속적인 연구를 진행하기 위한 분자생물학적 정보를 제공할 수 있을 것이다.
    ◦심장의 비대는 노화와도 밀접한 관련성을 가지고 있는데, 이는 저근육형 비만(sarcopenic obesity)과도 관련이 있다. 따라서 노인의 저근육형 비만 방지와 심장기능을 향상시키기 위한 운동과 식이조절의 효과를 Traf2를 중심으로 한 심근 비대억제를 위한 자식작용의 분자생물학적 분석을 위한 근거로 제공할 수 있을 것이다.
    ◦심장비대 등 다양한 질병을 처치하기 위한 기능성식품 개발 또는 운동의 효과를 약물로 개발하기 위한 많은 시도들이 계속되고 있다. 본 연구는 이러한 시도들을 활성화시키기 위한 근거를 제공하여 심장비대에 따른 심장질환 처치를 위한 기능성식품 또는 약물 개발에도 많은 도움을 줄 것으로 기대된다. 특히 이러한 시도를 수행하는 과정에서 Traf2를 목표유전자로 간주할 수 있는 근거로 활용할 것이다.
    ◦심장비대를 중심으로 한 노화방지를 위한 다양한 분자생물학적 기법을 이용한 연구결과를 통해서 국내 운동생리학 분야의 연구영역 확대와 역량강화에 크게 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.
  • Index terms
  • 비만, 심장비대, Traf2, SIRT-1, Akt 기전, 자식작용, 등반운동, 식이요법
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