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컴퓨터 가상 검색을 이용한 -1 틀이동에 관여하는 RNA 유사매듭 구조에 결합하는 새로운 리간드의 발굴 (RNA Pseudoknot Targeted Virtual Screening: Discovery of Novel Ligands that Regulate -1 Ribosomal Frameshift)
Researcher who has been awarded a research grant by Humanities and Social Studies Support Program of NRF has to submit an end product within 6 months(* depend on the form of business)
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  • Researchers have entered the information directly to the NRF of Korea research support system
Project Number E00025
Year(selected) 2005 Year
the present condition of Project 종료
State of proposition 재단승인
Completion Date 2008년 10월 30일
Year type 결과보고
Year(final report) 2008년
Research result report
  • Abstract
  • For many viruses, -1 ribosomal frameshifting regulate protein synthesis using an RNA pseudoknot. The integrity of pseudoknot stability and structure is the important feature for efficient frameshifting. Thus, small molecules interacting with viral RNA pseudoknots would be potential antiviral agents targeting -1 frameshifting system in viruses.
    In the part 1, we searched small molecules interacting with biotin-binding pseudoknots would alter -1 frameshifting using structure-based screening and -1 frameshifitng assay. In this study, we conducted a computational screening against RNA pseudoknot using FlexX docking program and consensus scoring function (Cscore). After screening high-ranked compounds were selected and their binding activities were examined by in vitro ?1 frameshifting assay. Some of candidate compounds affected the efficiency of -1 frameshifting, and they increased -1 frameshifitng efficiency. Our approach can be applied for the discovery of small molecules interacting with specific viral RNA pseudoknots which have crystal structure, induced -1 frameshifting in many pathogenic viruses.
    In the part 2, to discover new ligands contact with the SARS-CoV RNA pseudoknot by virtual screening, we constructed a 3D structural model for the SARS-CoV RNA pseudoknot and set up a computational screening against RNA pseudoknot using DOCK4.0 program and consensus scoring function (Cscore). After about sixty high-ranked compounds were selected and their binding activities were examined by in vitro and cell-based -1 frameshifting assay. Some of candidate compounds affected the -1 frameshifting both in vitro and the cell-based system. These compounds would be interesting leads for the design of novel antiviral agents which may regulate the protein synthesis in SARS-CoV.
  • Research result and Utilization method
  • RNA유사매듭구조의 3차원 X-ray 구조 가 보고되어 있지는 않으나 효과적인 치료제의 개발이 시급한 급성호흡기 증후군의 원인인 SARS바이러스의 경우 자가 복제에 필요한 단백질을 반드시 RNA 유사매듭구조에 의한 -1 틀이동을 통해서만 생성할 수 있다는 사실을 바탕으로 SARS-CoV에 특이적으로 존재하여 -1 틀이동을 야기하는 RNA유사 매듭구조를 타겟으로 한 연구를 수행하였다. 먼저 컴퓨터 가상검색에 이용할 타겟인 SARS-CoV의 RNA 유사매듭구조의 3차원 구조를 구축하여,상업적으로 이용 가능한 수 십만 개의 화합물 데이터 베이스와 구축한 RNA 유사매듭구조를 이용하여, 컴퓨터를 이용한 가상검색을 수행 실시하여 SARS-CoV의 RNA 유사구조에 직접 결합할 수 있는 후보 화합물군을 구축하였다. 구축된 후보 화합물군의 -1 틀이동에 미치는 생물학적 영향은 in vitro와 cell-based -1 frameshifting system를 통해 확인하여 RNA 유사매듭 구조에 선택적으로 결합하여 -1 틀이동에 의한 단백질 합성을 조절하는 좋은 hit를 선택하였다. 이 결과는 SARS-CoV 의 RNA 유사매듭구조를 타겟으로 하는 리간드를 성공적으로 발굴해낸 최초의 연구 성과이며, 발굴된 hit 는 SARS 바이러스 내에 -1 틀이동을 통한 단백질의 생성기작을 조절할 수 있을 것으로 기대 되고 이는 더 나아가 아마도 항바이러스 제제로서의 잠재력을 갖는 새로운 선도물질로서의 가능성을 가질 것이라 예상된다.
  • Index terms
  • Programmed -1 Ribosomal Frameshifting, RNA Pseudoknot, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus
  • List of digital content of this reports
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